Asociación Progreso Inmunología

Presidente Prof. José Peña

Cómo envejecen

Todos conocemos que cuando envejecemos nos hacemos más vulnerables a enfermedades y además nuestros órganos (ojos, oídos, músculos, huesos, etc.) se van deteriorando inexorablemente con el paso de los años. 

Lo que no sabemos todos, es que también se produce un serio deterioro del sistema inmunológico y que muchas de las enfermedades propias de los mayores se relacionan precisamente con este declive de las defensas.

Nuestro propósito en este artículo es contestar a las preguntas ¿En qué consiste este  deterioro de las defensas en mayores? ¿Qué hace que esto ocurra?  ¿Cuáles son las consecuencias para nuestras vidas? y ¿Cómo podemos prevenirlo o aliviarlo para vivir más y mejor?

Cuando crecemos nuestro organismo va envejeciendo, incluido nuestro sistema inmunológico.  Ahora bien, desde este momento quiero comenzar aclarando que los  cambios que sufre el sistema inmune en mayores no son de tipo patológico, sino la consecuencia de modificaciones  fisiológicas propios a la edad que progresivamente nos afectan a todos  a partir de los 50 años y que limita nuestra capacidad defensiva. Este proceso natural de envejecimiento de nuestras defensas, se  conoce como inmunosenescencia.

Aunque la esperanza de vida al nacer ha pasado de 40 años, a principios del siglo, a XX a 80 años  en la actualidad, no es menos cierto, que  esos años añadidos, no están exentos de padecimientos y enfermedades  con las que debemos convivir. Eso sí, ahora lo hacemos  en mejores condiciones de vida que hace un siglo porque contamos con la ayuda de la poderosa medicina puesta a nuestra disposición y mejores condiciones de vida, higiene, alimentación, etc. Sin embargo están surgiendo hábitos de vida no muy saludables que pueden estar afectando negativamente nuestras defensas con el peligro de que pueden deteriorar nuestra salud los años extra que nos toca vivir en este siglo XX.

 

¿Qué se entiende por inmunosenescencia?

 La inmunosenescencia se caracteriza por cambios profundos en nuestras defensas  que ponen en riesgo la  capacidad de lucha contra microbios y células tumorales, cuando somos mayores. Por ello cuando envejecemos nos hacemos  más susceptibles a padecer infecciones y tenemos más riesgo de desarrollar cáncer e incluso enfermedades de tipo autoinmune, como artritis, diabetes, etc. y enfermedades degenerativas asociadas a  procesos inflamatorios severos como es el Alzhéimer.

Con anterioridad al siglo XX la principal causa de muerte en el mundo occidental era las enfermedades infecciosas, sobre todo en niños, debido a la incapacidad de las defensas  para protegernos de microbios y parásitos.  Después, ya en el siglo XXI, la mortalidad debida a infecciones pasa a ser la segunda casusa de muerte  en las personas con más de 65 años. 

Todo esto viene a demostrar la importancia del sistema inmune en el mantenimiento de la nuestra salud. El profesor Solana de la Universidad de Córdoba que ha estudiado el sistema inmune en centenarios de europeos dice reiteradamente “que es llamativo que las personas centenarias poseen un sistema inmune muy activo, lo que podría indicar que ha actuado protegiendo precisamente sus largos años”.  

Es pues importante conocer los detalles moleculares y celulares de  la inmunosenescencia  y cuáles son los remedios disponibles para aliviar su desarrollo y sus  consecuencias.  No olvidemos que en  los países desarrollados la población mayor de 65 años va en aumento de manera muy acelerada. Por ejemplo España  actualmente tiene  un 20 %  de personas de más de 65 años,   pero se espera que en  el 2.050  esta  población de mayores supere el 35 %. De cumplirse esta previsión, España podría tener en el 2050 la población más envejecida del mundo.

 

¿Cuáles son los factores inductores de la Inmunosenescencia?

El deterioro de nuestras defensas, no afecta por igual a todas las personas. Sabemos que  está condicionado genéticamente (en un   25 % aprox.) pero además influyen otros muchos aspectos,  como son el medio ambiente en el que estamos y los hábitos de vida con los que hemos vivido con anterioridad o incluso, si somos mayores,  con los que se estén  llevando en época.  Quiere esto decir que el grado “deterioro” del sistema inmune viene condicionado  por el índice de contaminación de la ciudad o pueblo donde vivimos y por lo  que habitualmente comemos, la actividad física que realizamos, la capacidad de controlar el estrés e incluso la intensidad de nuestro sueño.

Podemos decir que el sistema inmunológico de cada persona tiene una edad cronología de acuerdo con la fecha de su nacimiento, pero es que además tiene una edad bilógica en razón a su grado de deterioro en términos de salud. Esto lo estamos viendo cada día, cuando nos encontramos a algún amigo o amiga del pasado y decimos “te veo muy joven” o “me sorprende, te veo muy mayor”, lo que quiere decir que su apariencia no se ajusta a la edad cronológica. Y es que esto mismo ocurre con  la defensas encontrándonos personas que con 40 años no dejan de tener cada invierno un serio constipado, mientras que otros con 80 años ni se resfrían.

Con la edad y sobre todo si somos mayores, como el que escribe este artículo, se produce un descontrol oxidativo del organismo, un imparable daño en el DNA celular, grandes cambios en los niveles hormonales. De todo ello sabemos  que afectan negativamente al sistema inmune.  Veamos cómo influyen estos cambios sobre las defensas.

Descontrol oxidación en mayores

Es conocido como el envejecimiento implica un serio problema de desarreglo de la oxidación metabólica de tal manera que los productos en forma de radicales libres producen   daños muy significativos en el sistema inmune. Lo que ocurre en los mayores es que los mecanismos antioxidantes que en definitiva son los encargados de neutralizar los radicales libre producidos, se van deteriorándose con la edad. Esto da lugar a una situación de estrés oxidativo muy perjudicial para la salud y el sistema inmune.

 No olvidemos que las células con mayor capacidad oxidante son los neutrófilos y macrófagos del propio sistema inmune que en su lucha contra las bacterias precisamente producen enromes cantidades de  radicales libres. Son auténticas “bombas biológicas”  que actúan  destruyendo los microbios malignos que nos atacan, pero lo que también  ocurre es que esos radicales  libres  actúan contra las mismas células inmunes como si “explotase el polvorín contra nuestro propio sistema inmune”.

Daños en el DNA de linfocitos 

Otro aspecto que contribuye al deterioro del sistema inmune es el daño genético que se produce en nuestro DNA con la edad. Puede ser por mutaciones espontaneas en las células de nuestro organismo cuando somos mayores o bien por acortamiento de los extremos de los cromosomas  que conocemos como “telómeros”. 

Las células al dividirse para dar lugar a  células hijas, fenómeno muy común en el sistma inmune,  van incorporando mutaciones genéticas cada vez más difíciles de reparar o bien van transmitiendo un DNA dañado e incompleto debido a la pérdida progresiva de sus telómeros, antes mencionados.

Cuando los telómeros se acortan por debajo de una longitud mínima, los linfocitos  no pueden seguir dividiéndose y dejan de formar nuevos células, produciéndose así el envejecimiento del sistema inmune. Esto explica el hecho de que, por ejemplo, las personas mayores tienen más dificultad que los jóvenes para cicatrizar las heridas y para una defensa inmunológica adecuada.

Cambios hormonales con la edad y defensas

A medida que vamos envejeciendo se producen cambios muy importantes en ciertas hormonas  que repercuten negativamente de manera directa o indirecta en el sistema inmune. Son el  cortisol, la hormona de crecimiento, estrógenos, testosterona  y la melatonina que decrecen de manera muy clara y por ello afectan al organismo y particularmente al sistema inmunológico. 

 

¿Qué caracteriza la inmunosenescencia?

El sistema inmunológico en las  personas mayores se  caracteriza   por un deterioro  que afecta, al menos, a tres de las funciones del mismo. Son:

1.            Pérdida de  eficacia defensiva, lo que contribuye a que los mayores sean esperablemente  susceptibles a  infecciones y tumores.

2.            Dificultad para reconocer lo propio y  distinguir lo extraño, lo que hace en los mayores aumente las enfermedades autoinmunes, como son artritis reumatoide, lupus, Esclerosis múltiple, etc. 

3.            Actuar con  excesiva intensidad llegando a producir un  estado de “inflamación crónica” muy común en las personas mayores y que  es causa de enfermedades cardiovasculares, ictus, o incluso de Alzheimer, etc...

Estas tres formas interactúan entre sí de manera que en cada persona puede predominar una u otra. Veamos qué ocurre en cada caso y sus  consecuencias.

 

Deterioro por  insuficiencia capacidad defensiva

El deterioro de las defensas en personas mayores, se produce como consecuencia de la involución de la médula ósea y del timo que dejan de producir células inmunocompetentes  en las cantidades adecuadas. También por deterioro intrínseco de las células inmunes debido a impacto directo que sobre ellas ejerce el entono metabólico y genético de las personas mayores. Como consecuencia se daña  seriamente  la capacidad defensiva de los mayores

Involución de la médula ósea y sus consecuencias

La involución de la médula ósea al ser donde se forman las células madre que darán lugar a  los linfocitos B y neutrófilos con lo cual dejan de produce estas células en las cantidades adecuadas.  . 

El deterioro de los linfocitos  B, que   son los productoras de anticuerpos, arrastra una caída importante de esas moléculas  con lo cual  se afecta seriamente la respuesta inmune humoral, responsable sobre todo de la defensa frente a baterías. 

El descenso del número de neutrófilos afecta seriamente la primera línea de defensa especialmente frente a infecciones bacterianas. Esto se debe a que estas células  son responsables  de iniciar la respuesta inflamatoria y de  fagocitar y eliminar patógenos precisamente  al inicio de las infecciones  sin necesidad de un aprendizaje previo. 

También en la médula se forman la mayor parte de las células NK, pero su número no cambia  o incluso aumenta con la edad. Sin embargo es llamativo que sus funciones defensivas se deterioran ostensiblemente a medida que  progresa el envejecimiento. Esto hace que se afecte  su función, especialmente frente a infecciones de tipo viral.

Involución del timo y sus consecuencias

En el timo entran células provenientes de la médula ósea para diferenciarse en linfocitos T maduros aptos para intervenir en la defensa del individuo. Aquí los linfocitos T adquieren los receptores específicos que ayudarán al reconocimiento de sustancias extrañas (antígenos) y además aprenden a no atacar los componentes  propios del individuo (autoantígenos) del organismo donde se encuentran.

Pero con el tiempo estas funciones se deterioran debido a que el  timo se infiltra  de grasa y en consecuencia decae su tarea productora de nuevos linfocitos T. Los estudios anatómicos, señalan que el timo comienza un proceso degenerativo a partir  del momento en que nacemos pero que se hace especialmente ostensible a partir de  los 40 años. El resultado  es que a los  60 años tan solo queda  un 5-10% del  tejido productivo del timo.

La baja producción de linfocitos  T en mayores hace que desciendan el número de estas células de reciente formadas  y que aumente proporcionalmente   la población de células envejecidas al no existir  un proceso de producción (repoblación)  de nuevos linfocitos.  Esto hace que el organismo actúe utilizando las  células  viejas y no las nuevas como hacen las personas jóvenes que no tienen pérdida la capacidad de su producción. Esto explica que la variabilidad de las células T sea mínima porque todas proceden de pocos grupos  celulares prexistentes  debido a que, como decimos no se están formando  adecuadamente  en el timo.  Esto hace que estas células senescentes tengan dificultad  para reconocer nuevos atacantes, esto es al igual que las personas, los linfocitos tienen una memoria limitada y lo que es pero tienen una capacidad de aprendizaje muy reducido. 

Alteraciones funcionales de linfocitos

En las personas mayores además se produce un deterioro funcional de los linfocitos  como consecuencia del impacto directo que  en ellos tienen múltiples factores asociados al envejecimiento. Son radicales libres, radiaciones ultravioleta, sustancias  proinflamatorias, entre otros.

Hemos de indicar que como consecuencia de todo ello, se deterioran  las células inmunitarias por  las  mutaciones de su DNA  inesperadas que en ellas aparece e agravado porque en mayores son difíciles de reparar. 

Además  se ha visto que en los ancianos se produce una acumulación de linfocitos maduros que se han dividido muchas veces como respuesta a infecciones y que tienen unos telómeros muy cortos. Estas células ya no pueden seguir dividiéndose por haber alcanzado la senescencia (envejecimiento) celular, con lo cual se traducirá en una menor capacidad de respuesta del sistema inmune frente a infecciones nuevas y explicaría el aumento de la incidencia de enfermedades en el anciano.

Por otra parte recientemente un grupo de investigadores ha descubierto  como ciertas Alteraciones de cadenas metabólicas internas en linfocitos  de personas mayeros pueden participar en su deterioro sufrido durante el envejecimiento.  Esto permitiría su reactivación  lo que contribuirá a desarrollar nuevas terapias que mejoren la respuesta del organismo ante las infecciones e, incluso, frente a determinados tipos de cáncer, sobre todo en el caso de las personas mayores.

Estos fallos de  los linfocitos, bien en su número o en su función, hacen que la respuesta inmune de las personas ancianas se vea debilitada frente a algunos microorganismos, como por ejemplo el virus de la gripe.  Esto explica que los ancianos se infectan con mucha facilidad que los jóvenes y  además entre ellos existe un mayor riesgo de muerte. De ahí la importancia de las campañas de vacunación en las personas de tercera edad antes de la llegada de cada invierno, ya que esto ayuda al sistema inmune, ya desgastado por la edad. A pesar de todo ello en España mueren unas 3.000 personas cada año de gripe de los cuales la mayoría son mayores debido a  la debilidad de su sistema inmunológico.

 

Errores  del sistema inmune y sus  consecuencias

Tal como como venimos viendo los linfocitos envejecidos de los mayores son muy susceptibles a sufrir daños en su DNA. Esto hace que estas células tengan un alto índice de fallos, lo que justifica la aparición de enfermedades autoinmunes en mayores.

En definitiva, en estas circunstancias lo que ocurre es que los linfocitos se equivocan y pasan a identificar como extraño a los componentes del propio cuerpo, que consecuentemente tratan de destruir. Este proceso produce lesiones que son la base de la mayoría de las enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoide, lupus, esclerosis múltiple, etc.

En ello también  influye el deterioro de las funciones del timo que al no producir eliminar  los linfocitos autorreactivos  con capacidad de atacarnos a nosotros mismos, terminan  convirtiéndose  en unos  enemigos que llevamos dentro con capacidad de atacarnos. 

En muchos casos lo que ocurre es que al fallar el timo en las personas mayores, los linfocitos autorreactivos frente a componentes emergentes que no estaban presentes cuando el timo tenía máxima actividad.  Este es el caso de la artritis reumatoide cuya incidencia  es muy elevada en estas personas muy probablemente por modificaciones químicas de moléculas del mismo organismo por centralización de tal manera que estas nuevas proteínas no son reconocidas como propias por el sistema inmune de los mayores.

 

Alteraciones por exceso del sistema inmune

Las células de nuestro organismo perduran durante muchos años, los que tenemos la suerte de vivir cada uno de nosotros. Pero pensemos en la caducidad de nuestro coche o lavadora, que de tiempo en tiempo tenemos que renovar. Ese proceso de renovación es lo que nuestro organismo repara de manera automática, sin que nosotros seamos conscientes.

¿Cómo ocurre? Las células de nuestro cuerpo poseen mecanismos automáticos de reposición de las células envejecidas utilizando dos modalidades. Una reponiendo esas células por otras nuevas formadas de las células madre existentes en los tejidos. Y otra mediante el proceso de “autofagia”  consistente en “salvar de la muerte” a las células envejecidas y dañadas. Para ello cada célula dañada auto-destruye las  moléculas deterioradas  ( “escombros interiores” ) que interfieren con su función. Así renacen como células normales. Todo ello fue descrito por el investigador japonés Yoshinori Ohsumi (Fukuoka, Japón, 1945)        que fue  premiado por la Academia Sueca ha decidido con el Premio Nobel de Medicina  2014.

Cuando las células muertas perduran por fallos de los sistemas de  autofagia,   tienen que ser eliminadas por los macrófagos, mediante el proceso. El problema en los mayores es que  esto produce una gran cantidad de citocinas proinflamatorias que  dan lugar a un proceso inflamatorio general que es causa de enfermedades precisamente inflamatorias como las cardiovasculares, ictus e incluso Alzheimer.

El fenómeno d autofagia  se conocía desde los años 60, cuando se describió por primera vez cómo, en el interior de la célula, los componentes no deseados se encapsulan en vesículas (autofagosomas) que, como si de bolsas de basura se trataran, son transportadas seguidamente al lisosoma, la planta de reciclaje donde se degradan y reciclan. Pero no fué hasta  años 90 cuando, gracias a los hallazgos de Ohsumi, investigador del Instituto de Tecnología de Tokio, y que reciviria ele premio novel de Mediicna en 2014 se descubrieron los mecanismos últimos que permiten ese proceso sobre todo los gens implicados en el mimso. .

Sus descubrimientos marcaron un antes y un después en el conocimiento del reciclaje celular y permitieron constatar la importancia de la autofagia en innumerables procesos fisiológicos, como la respuesta celular al estrés, el combate a infecciones de virus y bacterias o la diferenciación celular durante el desarrollo.

El papel de este sistema de gestión de residuos es tan fundamental que un fallo en alguno de sus engranajes se refleja en distintos trastornos, porque "La autofagia está involucrada en las principales enfermedades que nos afectan como especie, como el cáncer, la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas.

 

¿Cómo evitar el deterioro extremo del sistema inmune con la edad?

Los errores y defectos de nuestras defensas no se pueden evitar porque forman parte de nuestra programación genética como humanos, lo que sí se puede hacer es suavizar sus efectos para tratar de  añadir más años a la vida y más vida a los años. Dicho en otras palabras,  la edad cronológica de nuestro sistema inmunológico marcada por la fechas de nacimiento, no la podemos cambiar. Sin embargo sí podemos modificar la edad biológica, que es salud del sistema inmunológico, con un adecuado estilo de vida desde jóvenes. En este sentido V. Fuster y J. Corbela en su libro “la ciencia de la larga vida” comentan  algo con lo cual coincidimos completamente. Dicen  “el envejecimiento es como la carcoma. No empieza en edades avanzadas sino desde el memento que termina el crecimiento”.

Muchas de las limitaciones de los mayores se pueden mejorar compensar e incluso corregir. Por ejemplo,  con la edad vamos perdiendo capacidad visual por problemas de enfoque denominada vista cansada  (presbicia), pero lo compensamos con unas gafas; ante las limitaciones articulares existen por ejemplo elementos ortopédicos. ¿Pero cómo se puede  prevenir  e incluso detener  el deterioro sufrido por al sistema inmune de los mayores? 

En este sentido podemos  revertir muchas de sus anomalías con incluso la ayuda de los servicios sanitarios y con una vida sana. En todo caso, el punto fuerte de nuestra actuación está en la prevención, esto es, en lo que hagamos en las primeras etapas de la vida antes de llegar a la vejez. Entonces es trascendental seguir una dieta saludable, como la mediterránea; realizar actividad física, huyendo del sedentarismo tan implantado en nuestras sociedad occidental que incluso afecta a niños que han cambiado su forma de jugar en la plaza o en las calles por  “whatsapear” en el sofá y sobre  todo  tener una actitud psicológica  positiva que nos aparte del estrés que tanto deprime nuestra defensas. Pensemos que el estrés crónico dispara la producción de cortisol  que anula el sistema inmune (algo perecido es lo que hacemos cuando administramos corticoesterona a un paciente para bloquear su sistema inmune y con ello evitar que rechace un trasplante, por ejemplo de riñón.  

La herencia genética y el estilo de vida pueden condicionar la forma y velocidad con la que envejecemos y la alteración de nuestro sistema de defensas. De momento no podemos modificar los factores genéticos, pero sí podemos intervenir sobre los factores ambientales así como en el estilo de vida procurando que sea lo más saludable posible. 

El cambio de nuestros  hábitos de vida lo podemos hacer desde jóvenes antes que el declive del sistema inmunológico sea irreversible. Esto se hace con las vacunas, pero eso, con ser mucho, no es todo. Debemos todos además  llevar una vida sana para evitar el deterioro del sistema inmune. Cuando el deterioro de sistema inmune es moderado podemos considerar que es lo esperado con la edad y decimos que se trata de “un envejecimiento saludable”,  pero cuando el deterioro es intenso e incluso abre las puertas a las enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, lupus, diabetes, etc.) tan frecuentes en mayores o con infecciones de repetición,  hablamos de “envejecimiento patológico”

Además el uso de ciertos componentes nutricionales puede ser de gran importancia, como las vitaminas o el zinc, que suplementados  en la dieta se saben que incrementados el número de células T. Otro inmuno-modulador nutricional importante lo constituye la L-carnitina y sus análogos que están principalmente contenidos en productos de origen animal. Este micronutriente mejora la respuesta y la proliferación (división y expansión) de los linfocitos.

Además es posible intervenir en la función inmune en mayores utilizando algunos inmuno-moduladores farmacológicos e incluso se sabe desde hace mucho tiempo que la ingesta calórica juega un papel importante en el envejecimiento. Una restricción calórica (reducción de la cantidad de calorías) prolonga la vida en los roedores y evita enfermedades asociadas con la edad como la deficiencia inmune. Estos resultados apuntan a que una dieta equilibrada sin excesos mejorará la inmunidad y por tanto la esperanza de vida se verá aumentada.

También función de los linfocitos T envejecidos se puede reconstituir  la función de los linfocitos T envejecidos bloqueando las moléculas que participan en el proceso de señalización intracelular (p38 MAPK) anteriormente comentados. Precisamente en la actualidad ya existen medicamentos que bloquean esas moléculas y que se usan para tratar el cáncer. Incluso  los autores de estas investigaciones creen que se podrían elaborar nuevos fármacos que actuaran específicamente sobre p38 en los linfocitos, favoreciendo así al sistema inmunológico, pero sin afectar negativamente a otras células del organismo, lo que mejoraría la calidad de vida de las personas de la tercera edad.

 

Resumen final

Hemos efectuado un a análisis de las causas y consecuencias del envejecimiento sobre el sistema inmunológico (inmunosenescencia) que sabemos sufre un  declive  progresivo partir de los 35 años.

Los cambios producidos durante la Inmunosenescencia  afectan negativamente la inmunidad adquirida mediada por linfocitos T y por  linfocitos T y  por la producción de  anticuerpos. También se afecta la inmunidad innata debido a un declive de los niveles de neutrófilos y macrófagos y al fallo funcional de las células NK que son  la primera línea de defensa contra las infecciones bacterianas.

Estos errores o defectos funcionales de nuestras defensas no se pueden evitar  porque forman parte de nuestra programación genética como humanos,  pero lo que sí se puede es  suavizar sus efectos para tratar de  vivir más años con la mejor salud posible. En este sentido podemos intervenir sobre el sistema inmune revirtiendo muchas de sus anomalías con incluso la ayuda de los servicios sanitarios.

En todo caso, el punto fuerte de nuestra actuación está en la prevención, esto es, en lo que hagamos en las primeras etapas de la vida antes de llegar a la vejez. Entonces es trascendental seguir una dieta saludable, como la mediterránea; realizar actividad física moderada a diario para compensar el sedentarismo tan implantado en nuestra sociedad y desarrollar una actitud positiva para no doblegarnos ante el estrés, que es ya una de las grandes preocupaciones sanitarias de nuestro siglo.

 

Mucho nos queda que conocer  sobre el alcance de la inmunosenescencia que antes o después nos afectara a cada uno de nosotros.  Por ello y debido a  que va en  aumento la población de personas de la tercera edad, tenemos el compromiso de  conocer mejor  los procesos implicados en el envejecimiento en general y del sistema inmune en particular.

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